催化多步连续流反应在连续流动化学中的应用

  流动化学的最终目标是能用简单的底物连续而有序地产生复杂的有机分子。近十几年来，科学家们对这种理想型流动反应的集成进行了研究，其中最经典的例子是Tsubogo等[1]报道的（R）-和（S）-咯利普兰的多步连续流动合成。

  咯利普兰是一种GABA衍生物，具有抗炎、免疫抑制和抗肿瘤等作用。Tsubogo等使用可从商业上购买的苯甲醛和硝基甲烷为起始原料，在不分离任何中间体、催化剂、副产物和剩余试剂的情况下在连续流系统中通过8步反应（4步使用非均相催化剂）合成（S）-咯利普兰，产量为997.8mg/24h，ee值为96%。4步非均相催化反应包括：硝基甲烷与芳醛的催化缩合反应、PS-（S）-pybox-CaCl2催化丙二酸二甲酯的不对称加成反应、Pd/DMPSi-C催化硝基的还原反应、Si-COOH催化甲酯的水解脱羧反应，如图1所示，该流动系统能至少稳定工作1周。

  在该流动系统中，每个步骤都能够最终靠接收器进行实时分析，而且所有使用的催化系统都是理想的Ⅳ型催化系统，在目标产品中没检验测试到固体催化剂残留。

  此外，这是第一个在多步连续流系统中合成药物或生物活性物质时使用手性催化剂的例子，并且只需将PS-（S）pybox-CaCl2替换成PS-（R）-pybox-CaCl2即可对（R）咯利普兰进行连续流动合成，作者还认为该流动系统同样适用于其他GABA衍生物的连续流动合成。

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  通过将非均相催化剂应用到连续流动系统中，在连续流动条件下进行的催化反应，与传统的间歇合成方法相比，这种催化流动反应合成方法更安全、更经济、更省时、更节约空间，在环境相容性、效率和安全性方面具有优势，更符合绿色可持续化学的要求。

  由于反应发生在有催化剂填充的狭窄拥挤的空间中，使得反应物可与催化剂充分接触，增加活性中间体的浓度，提高反应活性。此外，将非均相催化剂应用到连续流动系统中还能够尽可能的防止相关杂质的产生或 催化剂的残留，反应结束后无需处理，使化合物的多步连续流动合成能够有效进行。

  欧世盛科技推出的微反应加氢平台具有更高的效率和选择性。传统反应器中的放大，特别是工业生产水平，需要在设备上进行大量投资，以建造和安装大型反应器；但微通道反应器可以很容易地用于放大反应，放大效应较小。在催化剂开发方面，微通道反应器的逐步发展将满足更好的选择性和更高的周转次数以及提高稳定性的需要。

  H-Flow微反应加氢平台基于清华大学微反应加氢专利技术，具有过程安全性高、反应时间短和催化剂成本低等特点，经过不断的迭代升级，已经实现了加氢反应全流程自动控制、在线实时检测、样品自动采集等自动化控制及时、准确地监测反应信息。 通过反应进程的监控，利用收集到的数据来进行连续反馈与调控，实现反应过程的一直在优化， 这将 明显提高工艺开发的整体效率 。

  H-Flow微反应加氢平台不仅实现了在实验室内高效进行加氢工艺开发及催化剂快速筛选，其高通量版已经实现在通风橱内进行加氢 公斤级产品的定制生产。

  H-Flow微反应加氢平台具有高可控性、高产率、高效、安全和节能的内在属性，使氢化反应工艺向着绿色、安全、高效和可持续化方向发展，欧世盛可提供 从小试到放大生产全套工艺和设 备 ，在连续化加氢领域装备创新方面遥遥领先。

  欧世盛（北京）科技有限公司是以微反应连续流化学合成技术及仪器设施，在线检测、传感器及应用型自动化装置为主的平台型技术公司。

  公司拥有多学科的开发团队和应用研究团队，总部在北京，应用研发部门FLOW R&D实验室与清华大学等多所科研团队合作，为不一样的行业用户更好的提供强大的技术支持。

  欧世盛除了提供流动化学反应系统产品外，还提供更多服务：科研装备设计、研发外包、工艺优化、放大研究、设备工艺研究、精密制造、连续流工艺培训等。专注于过程的可扩展性和研究成果从实验室规模转移到中试工厂规模，提供多种用途的连续自动合成系统和嵌入式模块系统。

  客户和项目合作伙伴大多数来源于制药、CXO、精细化工、催化剂、石油石化、新能源、半导体、国防军工、安全等领域。

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